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Flibanserin, CAS 167933-07-5

Flibanserin, CAS 167933-07-5


잠재적 항우울제 인 Flibanserin은 5-HT를 낮추고 쥐의 전두엽 피질 투석액에서 도파민과 노르 아드레날린을 발생시킨다 : 5-HT1A 수용체의 역할.


추상

의식이 있고 자유롭게 움직이는 쥐에서 in vivo 뇌내 미세 투석을 사용하여 우리는 인간 5-HT1A 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 잠재적 항우울제 인 flibanserin과 5-HT2A 및 D4 수용체에 대해 4 -50 배 더 낮은 친화력을 기초 쥐 뇌의 선택된 부위에서 세로토닌 (5- 하이드 록시 트립 타민, 5-HT), 도파민 (DA) 및 노르 아드레날린 (NA)의 세포 외 농도.

3, 10 mg kg-1의 Flibanserin은 전두엽 피질에서 세포 외 5-HT를 감소 시켰고 (30 및 45 %) 지느러미 반반 (35 및 44 %)을 감소 시켰으나 복부 해마에서 세포 외 5-HT에는 영향을 미치지 않았다. 3 mg / kg과 10 mg / kg의 양은 전두엽 피질에서 비슷한 정도까지 세포 외 NA를 증가시켰다 (47 %와 50 %). 모두 10mg kg-1은 전두엽 피질 (63 %)에서 세포 외 DA를 일으켰지 만 3mg kg-1은 유의 한 효과가 없었다.

선택적인 5-HT1A 수용체 길항제 인 WAY100,635 (0.3 mg kg-1)의 전 처치는 10 mg kg-1 플리 반 세린 30 분전에 전두엽 피질의 세포 외 5-HT, DA 및 NA에 대한 후자의 효과를 완전히 적대화시켰다. WAY100,635는 그 자체로는 피질 세포 외 모노 아민에 영향을 미치지 않았다.

결과는 5-HT1A 수용체의 자극이 뇌 세포 외 5-HT, DA 및 NA에 플리 반 세린의 효과에 중요한 역할을한다는 것을 보여준다.


소개

세로토닌 성 체계는 오랫동안 우울증과 항우울제에 대한 반응에 연루되어 왔습니다. 현재까지 알려진 5- 하이드 록시 트립 타민 (5-HT) 수용체의 7 가지 주 계열 중 (Hoyer et al., 1994; Barnes & Sharp, 1999), 특히 5-HT1A 및 5-HT2 아형의 역할에 중점을 두었다. 항우울제의 작용 메커니즘. 서로 다른 화학적 부류의 5-HT1A 수용체 작용제는 항우울제 활동을 예측하는 동물 모델에서 활성이 있으며 (Cervo & Samanin, 1991, De Vry, 1995) 사람에서 항우울제 효과를 가질 수있다 (Stahl et al., 1992). pindolol과 같은 비 선택적 5-HT1A 수용체 길항제는 선택적 세로토닌 재 흡수 저해제 (SSRI)의 항우울제 효과를 촉진하며 (Artigas et al., 1994; Perez et al., 1997), 두 종류의 항우울제 효과 (Blier & de Montigny, 1994; Invernizzi et al., 1994, 1996; Rutter et al., 1994)에 의해 유발 된 5-HT1A자가 수용체의 탈감작과 관련이있다. 따라서 5-HT1A 수용체 녹아웃 마우스는 테일 서스펜션 (Heisler et al., 1998)과 강제 수영 (Ramboz et al., 1998) 테스트에서 우울증 유사 반응을 나타내며 두 ​​가지 모델이 잠재적 항우울제 효과를 평가하는 데 광범위하게 사용된다. 마약 (Porsolt et al., 1978; Steru et al., 1985).


우울증 환자 (Stanley & Mann, 1983; Yates et al., 1990; Risch & Nemeroff, 1992)와 고전 항우울제 (Peroutka & Snyder, 1980)의 만성 투여에 대한 반응으로 5-HT2 수용체 밀도의 변화가 관찰되었다. 또한, 5-HT2A 수용체의 봉쇄는 5-HT2A 수용체를 강력하게 억제하는 미 타자 핀, 미안 세린 및 네 파조 돈의 항 우울 효과에 기여할 수 있으며 (de Boer 등, 1988), 5-HT2A 인 리탄 세린의 항우울제 효과에 기여할 수있다 / 2C 수용체 길항제 (Bersani et al., 1991).


새로운 항우울제를 개발하기위한 최근의 전략은 5-HT1A 수용체 작용제 및 5-HT2A 수용체 길항제로 작용하는 화합물에 초점을 맞추고있다. 이 접근법은 쥐의 전기 생리 학적 연구에서 유래 한 것으로, 신진 대사가 지속적으로 변하는 뇌 영역 중 하나 인 피질 (Araneda & Andrade, 1991; Ashby et al., 1994)에서 5-HT2A 수용체와 5-HT1A 수용체 사이의 기능적 반대를 제안하고있다 우울한 환자에서보고되었다 (Drevets, 1998).


Flibanserin은 인간 5-HT1A 수용체 (Ki = 1 nm) 및 5-HT2A (Ki = 49 nm) 및 D4 (Ki = 4-24 nm) 수용체에 대한 낮은 친 화성을 갖는 잠재적 항우울제로서, 다양한 다른 신경 전달 물질 수용체 및 이온 채널을 포함한다 (Borsini et al., 2002). 시험관 내 연구에 따르면 flibanserin은 forskolin에 의해 세포 및 쥐 조직에서 cAMP 형성을 감소시키고 마우스 피질에서 5-HT에 의해 유도 된 포스파티딜 이노시톨 회전율의 축적에 길항 작용을 보였다 (Borsini et al., 1995). 이는 약물이 5-HT1A 수용체 작용제 및 5-HT2A 수용체 길항제 일 수 있음을 시사한다. 생체 내에서 flibanserin은 5-HT1A 수용체의 활성화와 양립 할 수있는 몇 가지 효과를 나타내었다. Flibanserin은 척수 강 (DR)의 세로토닌 성 신경 세포의 발화율을 억제하였고 (Rueter et al., 1998),이 효과는 선택적 5-HT1A 수용체 길항제 WAY100,635에 의해 길항되었다 (Forster et al., 1995). 선택적 5-HT1A 수용체 작용제와 마찬가지로 Flibanserin은 방향족 아미노산 탈 카르복시 제 (ED50 = 8 mg kg-1; Brambilla et al., 1999)의 차단에 의해 유도 된 뇌 5- 하이드 록시 트립토판의 축적을 감소시켰다. Flibanserin이 쥐의 비 선택적인 5-HT2A 효능 제인 2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine (DOI)에 의해 유도 된 생쥐 및 전기 생리 학적 효과에서 head-twices (ED50 = 4.1 mg kg-1)를 감소 시켰다는 사실 (Rueter & Blier, 1999; Borsini et al., 2002)은이 화합물이 생체 내에서 5-HT2A 수용체를 차단할 수 있다고 제안했다.


본 연구에서는 3x10mg kg-1 flibanserin이 다양한 뇌 영역에서 5-HT의 세포 외 농도에 미치는 영향을 조사하기 위해 의식이있는 쥐에서 미세 투석 기술을 사용했다. 이 용량은 뇌 5-HT 합성을 억제하고 DOI의 효과를 길항시키는 범위에 속한다 (Brambilla et al., 1999; Borsini et al., 2002). 5-HT1A 수용체 작용제는 좌골구의 노르 아드레날린 성 세포 (Szabo & Blier, 2001) 및 췌장 영역의 도파민 성 뉴런 (Arborelius et al., 1993a; Prisco et al., 1994)의 활성을 자극하고 세포 외 노르 아드레날린 (Arborelius et al., 1993b; Wedzony et al., 1996), 우리는 전두엽 피질에서 세포 외 DA와 NA에 대한 flibanserin의 효과를 조사했다. 마지막으로, 5-HT1A 수용체의 관여를 증명하기 위해, 한 실험에서 선택적인 5-HT1A 수용체 길항제 WAY100,635로 전처리 된 래트에서 피 반의 모노 아민 방출에 대한 플리 반 세린의 효과를 연구 하였다. 이 결과의 일부는 예비 적 형식으로 발표되었다 (Borsini et al., 2002).


행동 양식

동물


표준 light-dark 하에서 일정한 온도 (21 ± 1 ℃) 및 상대 습도 (60 ± 5 %)에서 수컷 Sprague-Dawley 흰쥐 (CD-COBS, Charles River, Italy) (250-350 g) 일정 (경량 7시에서 19 시까 지) 음식과 물을 자유롭게 이용할 수 있습니다.


동물을 포함한 절차와 보살핌은 국가 (DL n. 116, GU, suppl. 40, 1992 Febbraio 1992, Circolare No. 8, GU, 14 Luglio 1994) 및 국제법에 부합하는 제도 지침 및 정책 (EEC Council Directive 86/609, OJ L 358,1, 1987 년 12 월 12 일, 실험실 동물의 관리 및 사용 지침, 미국 국립 연구위원회, 1996).


투석 절차


쥐에게 3.5 ml kg-1로 마취시켰다. equithesin과 stereotaxic기구 (데이비드 Kopf 인 스트 루먼트, Tujunga, CA, 미국)에 배치. 두정맥 또는 정면 뼈에 구멍을 뚫고 구부러진 바늘 끝으로 경막에 작은 절개를 만들었습니다. 프로브는 인공 뇌척수액 (aCSF, 조성은 아래 참조)으로 관류하고 쥐 전두엽 피질, 복부 해마 및 DR 핵으로 천천히 내린 다음 2 개 또는 3 개의 스테인레스 강 고정 나사 및 아크릴 시멘트를 사용하여 두개골에 수직으로 고정시켰다. 프로브 팁과 관련한 입체 운동 좌표는 다음과 같다 (mm 단위) : 전두엽 피질, AP = 12.7, L = ± 0.6 및 V = 4.6; 복부 해마, AP = 4.2, L = ± 4.8 및 V = 1.6; DR, AP = 1.1, L = ± 0.6, V = 3.0, 시상면에 대하여 8 °의 각을 보였다. 좌표는 Paxinos & Watson (1986)지도 책에 따라 양면성 선에서 취해졌다.


투석 프로브는 동심 형이었고 투석막이 폴리 아크릴로 니트릴 - 나트륨 메탈 릴 술포 네이트 (AN69, Hospal)로 제조되었다는 것을 제외하고는 Robinson & Whishaw (1988)에 기술 된대로 본질적으로 준비되었다. 5-HT를 통한 AN69 막의 확산이 현저히 지연 되었기 때문에 (Tao & Hjorth, 1992), 우리는 5-HT의 측정을 위해 Cuprophan 멤브레인 (216 μm 외경, Sorin Biomedica, Italy)을 사용했다. 노출 된 막의 길이는 전두엽 피질과 복부 해마에서 4mm, DR에서 1.5mm였다. 시험 관내 회복은 1.5 및 4 mm 큐 푸로 판 막에 대해 각각 약 8 및 20 %이고 4 mm AN69 막에 대해 22-29 %였다. 각 쥐에게 DR 또는 복부 해마에 단일 프로브를 이식했다. 동일한 피검자에서 세포 외 5-HT 및 DA 또는 NA의 변화를 검출 할 수 있도록 양측 프로브를 전두엽 피질에 이식 하였다.


랫트는 음식과 물을 자유롭게 섭취 할 수있는 케이지 당 하나의 마취에서 회복 될 수있었습니다. 수술 후 약 24 시간 후, 각 쥐를 케이지에 넣고 주입 캐 뉼러를 aCSF가 들어있는 2.5 ml 주사기 (폴리에틸렌 튜빙)에 연결 하였다 (mm 단위 : 145 NaCl, 3 KCl, 1.26 CaCl2 · 2H2O, 1 MgCl2 · 6 H2O를 증류수에 넣고 1 μm citalopram이 함유 된 pH 7.4, 2 mm 인산 완충액 완충)로 5-HT 검출 능을 향상시켰다. 각 프로브는 microinfusion 펌프 (CMA 100, CMA / Microdialysis, Stockholm, Sweden)로 1 μl min-1의 일정한 유속으로 관류되었다. 30 분의 세척 기간 후, 연속 30 분간의 관류 액 샘플을 미니 바이알에 수집했다. 이전에 기술 된 바와 같이 (Invernizzi et al., 1992a, 1992b) 모노 아민의 측정을 위해 미리 정제하지 않고 샘플을 전기 화학적 검출 (HPLC-ED)을 갖춘 고성능 액체 크로마토 그래프에 즉시 주입 하였다. 5-HT, NA 및 DA는 투석액의 개별 샘플에서 결정되었다. 5-HT의 분리는 역 상 컬럼 (Supelcosil LC18-DB 3 μm, 150 x 4.6 mm, Supelchem, Italy)과 구연산 9 (sodium citrate), 아세트산 나트륨 3 수화물 48, Na2EDTA 0.1 , 100 μl l-1 트리 에틸 아민 및 40 ml l-1 아세토 니트릴 (1 ml min-1에서 펌핑). 역상 컬럼 (Hypersil-ODS 5μm, 125 × 3.1mm, Bischoff, Italy)을 사용하여 NA의 분리를 얻었다. 시트르산 25, 나트륨 아세테이트 24, 나트륨 옥틸 설페이트 1.55 및 80 ml l-1 CH3OH로 이루어진 이동상을 1 ml 분 -1로 펌핑 하였다. DA는 0.1 M 아세트산 나트륨, 60 ml 1-1 CH3OH (pH 4.2)를 함유하는 이동상을 사용하여 150 x 4.6 역 상 컬럼 (Supelcosil LC18-DB 3 μm, 150 x 4.6 mm, Supelchem, Milan, Italy) 1 ml min-1에서 펌핑 된 아세트산으로 처리 하였다. 5-HT, NA 및 DA는하기 전위 (E1 / E2) : 50-HT 분석기가 장착 된 Coulochem II 전기 화학 검출기에 의해 5-HT 50/180 mV, NA 200 / -250 mV 및 DA 300 / - 325 mV. 모노 아민은 제 2 전극 출력 신호로서 판독되었다.


조직 학적 절차


실험이 끝나면, 쥐는 chloral hydrate (400 mg kg-1)로 심하게 마취되었고, 목이 잘 빠져 죽었다. 두뇌는 즉각적으로 제거되었고, probes의 정확한 위치는 probe track을 검사하여 검사되었다. 올바른 프로브 배치가있는 쥐만 결과로 고려되었습니다.


약물 치료


플리 반 세린 (이전에 BIMT17; 1- [2- [4- (3- 트리 플루오로 메틸페닐) 피페 라진 -1- 일] 에틸] 벤즈 이미 다졸 - [1H] -2- 온) (Boehringer-Ingelheim, Milan, Italy) 250 ml의 l-1 폴리에틸렌 글리콜 -400 및 22.7 ml의 l-1을 함유하는 비히클. 1m HCl, 약 40 ℃에서 가온. 실험 당일 (프로브 이식 후 24 시간), 투석액 중의 모노 아민의 기초 수준이 안정 해지면 (3 개의 연속 샘플간에 15 % 이상의 차이가 없음), 쥐에게 비히클 (2 ml kg-1)을 복강 내 주사하여, 또는 3 및 10 mg kg-1 플리 반 세린 (기제로서). WAY100,635 (N- [2- [메 톡시 페닐) -1- 피 페라 지닐] 에틸] -N- (2- 피리 디닐) 사이클로 헥산 카 복스 아미드 트리 하이드로 클로라이드) (Pharmacia, Nerviano, Italy)를 식염수에 용해시키고 플리 반 세린 또는 차량.


통계 분석


Flibanserin의 세포 외 5-HT, NA 및 DA에 대한 영향을 ANOVA로 분석하여 반복적 인 측정 (split-plot) 및 요인 들간의 치료 및 시간을 각각 분석 하였다. post-hoc 비교는 Tukey-Kramer의 테스트에 의해 이루어졌습니다. 샘플 수집 또는 분석에서 가끔 문제로 인해 누락 된 값을 직전 및 직후 샘플의 평균으로 대체했습니다. 통계 분석은 Apple-Macintosh 컴퓨터 (SAS Institute Inc., SAS Campus Drive, Cary, NC, USA)의 StatView 5.0 통계 패키지를 사용하여 수행되었습니다.


결과

전두엽 피질, 복부 해마 및 등측 유착에서 플리 반 세린이 세포 외 5-HT에 미치는 영향


관류 배지에서 1 μm citalopram의 존재하에 측정 한 세포 외 5-HT (fmol 30 μl-1)의 기초 농도는 다음과 같았다 (평균 ± sem) : 전두엽 피질 27.6 ± 1.3 (n = 38), 복측 해마 33.6 ± 3.1 (n = 19), DR 33.3 ± 4.8 (n = 16). 비히클은 전두엽 피질과 DR에서 세포 외 5-HT에 영향을 미치지 않았으나 주사 후 30 분에 복부 해마에서 세포 외 5-HT (33 %)를 유의하게 증가시켰다. 전반적으로 flibanserin은 전두엽 피질 (F2,16 = 4.4, P <0.03)과 dr="" (f8,64="2.3," p=""><0.03)에서 세포="" 외="" 5-ht를="" 유의하게="" 감소="" 시켰으나="" 해마에서는="" 그렇지="" 않았다="" (f8,60="1.9," p=""> 0.06). 모두 3, 10 mg kg-1 flibanserin은 전두엽 피질에서 세포 외 5-HT를 각각 30, 45 % 감소시켰다 (그림 1). 이 감소는 60 분에 최대 였고 양 투여 후 120 분까지 지속되었다. DR에서 세포 외 5-HT에 대한 flibanserin의 영향은 전두엽 피질에서의 효과와 유사했다 : 3 및 10 mg kg-1은 세포 외 5-HT를 각각 35 및 44 % 감소시켰다 (그림 1). 그러나이 효과는 단기간에 지속되었으며, 10 mg kg-1 후 30 분과 60 분, 3 mg kg-1 후 30 분만에 유의 적이었다.


3, 10 mg kg-1 flibanserin 또는 복강 내 투여 된 쥐의 전두엽 피질 (PFC),지면 해파 (DR) 및 복부 해마 (VH)의 세포 외 5-HT. 5-7 마리의 쥐의 평균 ± SEM. 화살표는 시간을 나타냅니다 ...

전두엽 피질에서 flibanserin이 세포 외 DA와 NA에 미치는 영향


관류 매질에서 1 μm citalopram의 존재하에 전두엽 피질에서 세포 외 NA와 DA (fmol 30 μl-1)의 기초 농도 (평균 ± SEM)는 각각 13.8 ± 0.7 (n = 35) 및 13.4 ± 0.9 (n = 36). 이러한 citalopram의 농도는 세포 외 DA와 NA에 유의 한 영향을 미치지 않았다 (Pozzi et al., 1999 및 미발표 결과). 비히클은 전두엽 피질에서 세포 외 DA와 NA에 영향을 미치지 않았다.


그림 2에서 볼 수 있듯이 10mg kg-1 플리 반 세린은 전두엽 피질에서 세포 외 DA (63 %)와 NA (50 %)를 유의하게 증가시켰다 (DA와 NA의 F 값은 F8,56 = 3.2, P <0.005와 f2,="" 13="9.7," p=""><> 세포 외 DA와 NA의 증가는 주사 후 30 분에서 90 분까지 유의 적이었다. flibanserin의 저용량은 47 %까지 세포 외 NA를 유의하게 증가 시켰지만 세포 외 DA에는 영향을 미치지 않았다 (그림 2).


3, 10 mg kg-1 flibanserin 또는 vehicle을 복강 내 투여 한 쥐의 전두엽 피질 (prefrontal cortex, PFC)에서 세포 외 DA와 NA. 평균 ± 5 ~ 6 마리의 쥐. 화살표는 마약이나 차량 주입 시간을 나타냅니다. 단색 기호는 ...

전두엽 피질에서 flibanserin에 의해 유도 된 세포 외 5-HT, DA 및 NA의 변화에 ​​대한 WAY100,635의 효과


쥐에게 생리 식염수를 투여하면 kg-1 flibanserin 10 mg은 60 분에 세포 외 5-HT를 47 % 감소시켰다 (그림 3). 0.3 mg kg-1 WAY100,635의 전처리는 이러한 감소를 완전히 막았다 (F5,50 = 2.6, P <> 도 4에 도시 된 바와 같이, 10 mg kg-1 플리 반 세린은 생리 식염수로 전처리 한 쥐의 전두엽 피질에서 세포 외 DA (58 %) 및 NA (60 %)를 유의하게 증가시켰다. flibanserin이 이러한 상승을 예방하기 30 분 전에 주어진 100,635 명 (DA, F5,50 = 4.8, P <0.001, na,="" f5,55="3.1," p=""><0.01) (그림=""> WAY100,635는 그 자체로 세포 외 5-HT, DA 및 NA에 영향을 미치지 않았다.


선택적으로 5-HT1A자가 수용체 길항제 WAY100,635와 결합하여 flibanserin이 전두엽 피질의 세포 외 5-HT에 미치는 영향. 랫트를 생리 식염수 (SAL) 또는 0.3 mg kg-1 WAY100,635 (WAY;


선택적으로 5-HT1A autoreceptor 길항제 WAY100,635와 결합하여 flibanserin이 전두엽 피질의 세포 외 DA와 NA에 미치는 영향. 쥐에게 식염수 (SAL) 또는 0.3 mg kg-1 WAY100,635 (WAY;


토론

본 연구는 flibanserin이 전두엽 피질과 배 쪽 raphe에서 세포 외 5-HT를 낮추고 전두엽 피질에서 세포 외 DA와 NA를 증가 시켰음을 보여줍니다. 세포 외 모노 아민 농도에 영향을 미치는 플 리벤 세린의 용량이 만성적 인 경증 스트레스 및 전구체 절제 쥐 모델 (Borsini et al., 1997; D' Aquila et al., 1997) 및 불안의 초음파 발성 모델 (Podhorna & Brown, 2000)은 모노 아민에 대한 약물의 작용이 이러한 효과에 기여할 수 있음을 시사한다. 쥐 (Borsini et al., 2002)에서 flibanserin (1-2 시간)의 짧은 반감기와 일치하여, 세포 외 5-HT, DA 및 NA의 변화는 30-60 분에 피크를 나타내었고, HT는 2 시간 미만 지속되었다.


선택적 5-HT1A 수용체 길항제 WAY100,635 (Forster et al., 1995)는 전두엽 피질에서 세포 외 5-HT에 대한 플리 벤 세린의 효과를 완전히 적대화시켰다. 이 발견은 5-HT1A 수용체에 대한 약물의 높은 친 화성과 일치하며 (Flicanserin에 의한 대뇌 피질 세포 외 5-HT의 감소는 5-HT1A 수용체의 자극에 의존 함을 시사한다. raphe의 5-HT 뉴런에 대한 5-HT1A자가 수용체는 5-HT 뉴런의 활성 조절에 중추적 인 역할을하며, 이전 연구에서 WAY100,635는 DR의 5-HT 뉴런의 플리 벤 세린에 의한 유도 발작 감소에 반비례 하였다 (Rueter et al., 1998). 이러한 결과는 DR의 5-HT1A자가 수용체가 전두엽 피질의 세포 외 5-HT에 대한 약물 효과에 상당히 관여하고 있음을 시사한다. 5-HT1A 수용체는 또한 전두엽 피질 (Pompeiano et al., 1992)의 시냅스 후 요소에 존재하며, 이들의 자극은 DR의 세로토닌 성 신경 세포의 활동과 전두엽 피질에서의 5-HT의 방출을 감소시킬 수있다 (Ceci et al ., 1994; Hajos et al., 1999; Celada et al., 2001). 전기 생리학 연구에 따르면 flibanserin은 전두엽 피질의 5-HT1A 수용체를 자극하여 피질 피라미드 뉴런의 활동을 억제합니다. postsynaptic 5-HT1A 수용체의 관련은 flibanserin의 효과가 WAY100,135 및 2 차 5-HT1A 수용체 길항제 인 tertatolol에 의해 생성되지만 신경독 5가있는 5-HT 함유 뉴런의 파괴가 아니라는 사실에 의해 뒷받침된다. 7-dihydroxytryptamine (Borsini et al., 1995). 후속 연구에서 WAY100,635가 대뇌 피질 세포의 활동에 flibanserin의 억제 효과를 길항하지 못했지만 (Rueter et al., 1998) 대뇌 피질 세포 외 5-HT에 flibanserin이 미치는 영향에 대한 postsynaptic 5-HT1A 수용체의 역할은 배제된다.


Flibanserin은 두 가지 투여 량에서 전두엽 피질의 5-HT와 의식 쥐의 DR을 감소 시켰으나 복부 해마에는 영향을 미치지 않았다. 이 발견과 일치하여, flibanserin은 전두엽 피질에서보다 해마에서 5-HT 합성을 감소 시키는데 덜 효과적이었다 (Brambilla et al., 1999). 이러한 연구 결과는 8-hydroxy-2- (di-n-propylamino) tetralin (8-OH-DPAT)과 같은 선택적 5-HT1A 수용체 작용제가 세포 외 5-HT 및 5-HT 합성을 우선적으로 감소 시킴을 보여주는 이전 연구의 결과를 확인한다 (Invernizzi et al., 1991, 1994, 1995; Casanovas & Artigas, 1996; Casanovas et al., 1997). 그러나, 적절한 투여 량의 작용제를 갖는 5-HT1A 수용체의 자극이 복부 해마에서 세포 외 5-HT를 감소시키는 것으로 고려되어야한다 (Sharp et al., 1989; Kreiss & Lucki, 1994). 그러므로 우리가 플리 반 세린을보다 많은 용량으로 투여했을 때 유사한 효과가 관찰되었을 수도 있습니다.


WAY100,635가 flibanserin에 의해 유도 된 전두엽 피질에서의 세포 외 DA와 NA의 증가를 완전히 상쇄한다고하는 발견은 대뇌 피질 카테콜라민에 대한 약물의 효과에서 5-HT1A 수용체의 역할을 강력하게 뒷받침한다. 따라서 선택적으로 5-HT1A 수용체 작용제가 전두엽 피질에서 DA와 NA의 세포 외 농도를 증가시키는 미세 투석 연구가 꾸준히보고되었다 (Arborelius et al., 1993b, Done & Sharp, 1994; Wedzony et al., 1996). 5-HT1A 수용체 작용제에 의해 유도 된 세포 외 DA의 증가는 VTA에서 중간 대뇌 피질의 도파민 성 뉴런의 활성 억제 작용에 이차적 일 수있다. 이 가설을 뒷받침하기 위해, 이러한 메커니즘은 VTA의 도파민 성 뉴런의 발화 활성에 대한 8-OH-DPAT의 억제 효과를 설명하는 것으로 이미 밝혀졌다 (Prisco 등, 1994). p-chlorophenylalanine에 의한 내인성 5-HT의 고갈은 8-OH-DPAT에 의한 VTA에서 세포 외 DA의 증가를 감소시켰다 (Chen & Reith, 1995). 반대로, 5-HT 고갈은 8-OH-DPAT의 세포 외 NA에 대한 영향을 변화시키지 않았다 (Chen & Reith, 1995). 선택적 5-HT1A 수용체 작용제 인 MKC-242에 의해 유발 된 피질 세포 외 DA의 증가가 세포 외 DA에 미치는 5-HT1A 수용체 작용제의 효과에 대한 시냅스 전 메커니즘의 관련성은 확인되지 않았다. 5,7-DHT가있는 5-HT 함유 뉴런의 신경 독성 병변 (Sakaue et al., 2000). 따라서 DA와 NA 방출 전후 5-HT1A 수용체에 의한 조절은 여전히 ​​논란의 여지가 있으며, 플리 벤 세린이 전두엽 피질에서 세포 외 카테콜아민을 증가시키는 기전을 명확히하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.


Flibanserin이 5-HT2A 수용체보다 5-HT1A 수용체에 대해 더 높은 친 화성을 보이는 시험 관내 연구 (in vitro study)는 Flibanserin의 효과에서 5-HT1A 수용체의 중요한 역할을 제안하지만, 생체 내 flibanserin은 5-HT1A를 결합한다 (Borsini et al., 1995) (Scandroglio et al., 2001). 따라서, 5-HT2A 수용체 차단은 피질 모노 아민에 대한 플리 벤 세린의 효과에 관여 할 수있다. 우리는이 연구에서이 문제를 다루지 않았지만 5-HT2A 수용체의 차단만으로 flibanserin이 대뇌 피질 모노 아민에 미치는 영향을 일으킬 가능성은 낮다. 왜냐하면 M100,907을 가진 이들 수용체의 선택적인 봉쇄는 세포 외 5- HT, DA, NA의 변화를 관찰 할 수 있었다 (Gobert & Millan, 1999; Rollema et al., 2000; Ichikawa et al., 2001). 그러나 5-HT2A 수용체의 차단은 플 리반 세린에 의해 유발 된 전두엽 피질에서의 도파민의 증가에 기여할 수있다. 5-HT1A 수용체 자극과 5-HT2A 수용체 봉쇄는 상승적으로 증가하는 것으로 밝혀 졌기 때문에 배제 할 수 없다 전두엽 피질의 세포 외 DA (Ichikawa et al., 2001).


5-HT2C 수용체는 도파민 성 및 노르 아드레날린 성 뉴런에 중요한 토 닉 억제 조절을가하는데, 이들 수용체에서 전두엽 피질과 길항제는 지속적으로 전두엽 피질에서 세포 외 DA 및 NA를 증가시킨다 (Gobert et al., 2000; Pozzi et al., 2002). 그러나, 5-HT2C 수용체에 대한 플리 벤 세린의 낮은 친 화성으로 인해 (Borsini et al., 2002), 이들 수용체는 플 리반 세린이 세포 외 카테콜아민에 미치는 영향과 관련이 없다


D4 수용체에 대한 플리 반 세린의 높은 친화도를 고려할 때, 이들 부위와의 상호 작용은 본 연구에서 관찰 된 몇몇 효과에 기여할 수있다. 복제 된 세포에 대한 in vitro 연구에서 flibanserin은 길항제 또는 높은 농도에서도 D4 수용체에서 작용제 또는 부분 작용제로 작용한다는 것을 발견했다 (Borsini et al., 2002). D4 수용체의 선택적 길항제는 전두엽 피질에서 세포 외 NA와 5-HT에 영향을 미치지 않으며 (Broderick & Piercey, 1998; Millan et al., 1998), 선택적 D4 수용체 길항제는 전두엽 (Millan et al., 1998; Broderick & Piercey, 1998), D4 수용체를 선택적으로 차단하는 것으로 여겨지는 용량보다 높은 용량에서 일어난다 고 주장되었다 (Millan et al., 1998). 종합적으로 말하자면, 이러한 결과는 D4 수용체의 차단이 전두엽 피질의 세포 외 모노 아민에서 플리 반 세린에 의해 유도 된 변화에 기여하지 않았 음을 시사한다.


요약하면, 현재의 결과는 5-HT1A 수용체의 자극이 플 리반 세린이 세포 외 5-HT, DA 및 NA에 미치는 영향에 중요한 역할을하며, 이러한 작용이 약물의 항우울제 유사 효과를 해석하기위한 기초를 구성 할 수 있음을 시사한다 .


감사 인사

이 작업은 Boehringer Ingelheim (Milan, Italy)에 의해 부분적으로 지원되었습니다. 우리는 WAY100,635와 문체 편집을위한 J. Baggott의 관대 한 선물에 대해 파마시아에게 감사드립니다.


약어

aCSF 인공 뇌척수액

검사 도파민

5-HT 5- 하이드 록시 트립 타민

없음 노르 아드레날린

SSRI 선택적 세로토닌 재 흡수 억제제


참고 문헌

ARANEDA R., ANDRADE R. 5- 하이드 록시 트립 타민 2 및 5- 하이드 록시 트립 타민 1A 수용체는 래트 연합 피질에서 막 흥분성에 대한 반대 반응을 매개한다. 신경 과학. 1991; 40 : 399-412. [PubMed]

5-HT1A 수용체 선택성 리간드 인 (R) -8-OH-DPAT 및 (S) - 리보 뉴클레오타이드, UH-301은 차별적으로 중뇌 도파민 뉴런의 활동에 영향을 미친다. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1993a, 347 : 353-362. [PubMed]

ARBORELIUS L., NOMIKOS GG, HACKSELL U., SVENSSON TH (R) -8-OH-DPAT는 쥐의 전두엽 전두엽 피질에서 도파민 방출을 우선적으로 증가시킨다. 액타. Physiol. 스캔. 1993b; 148 : 465-466. [PubMed]

ARTIGAS F., PEREZ V., ALVAREZ E. Pindolol은 세로토닌 재 흡수 억제제로 치료받은 우울증 환자의 빠른 개선을 유도합니다. 아치. 정신과. 1994, 51 : 248-251. [PubMed]

ASHBY CR, JR, EDWARDS E., WANG RY 쥐의 전두엽 전두엽 피질에서 5-HT1A와 5-HT2A 수용체 사이의 기능적 상호 작용에 대한 전기 생리 학적 증거 : 이온 삼투압 연구. 시냅스. 1994; 17 : 173-181. [PubMed]

BARNES NM, SHARP T. 중추 5-HT 수용체와 그 기능에 대한 재검토. 신경 약리학. 1999; 38 : 1083-1152. [PubMed]

BERSANI G., POZZI F., MARINI S., GRISPINI A., PASINI A., CIANI N. 기생충 장애에서 5-HT2 수용체 길항 작용 : 리탄 세린을 이용한 이중 맹검 위약 대조 연구. Acta Psychiatr. 스캔. 1991; 83 : 244-248. [PubMed]

BLIER P., DE MONTIGNY C. 우울증 치료의 현재 발전 및 추세. Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15 : 220-226. [PubMed]

BORSINI F., CESANA R., KELLY J., LEONARD BE, McNAMARA M., RICHARDS J., SEIDEN L. BIMT 17 : 신속한 행동 개시가있는 추정 항우울제. Psychopharmacology (Berl.) 1997; 134 : 378-386. [PubMed]

BORSINI F., EVANS K., JONON K., ROHDE F., ALEXANDER B., POLLENTIER S. Flibanserin의 약리학. CNS Drug Rev., 2002 : 8 : 117-142. [PubMed]

BIRSINI F., GIRALDO E., MONFERINI E., ANTONINI G., PARENTI M., BIETTI G., DONETTI A. BIMT 17, 쥐 대뇌 피질의 5-HT2A 수용체 길항제 및 5-HT1A 수용체 완전 작용제. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1995, 352 : 276-282. [PubMed]

BRAMBILLA A., BASCHIROTTO A., GRIPPA N., BORSINI F. Flibanserin (BIMT 17), fluoxetine, 8-OH-DPAT 및 buspirone이 쥐의 뇌에서 세로토닌 합성에 미치는 영향. Eur. Neuropsychopharmacol. 1999, 10 : 63-67. [PubMed]

BRODERICK PA, PIERCEY MF Clozapine, haloperidol 및 D4 길항제 PNU-101387G : 중피 피질, 중배엽 및 나이브 로스트리아 도파민 및 세로토닌 방출에 생체 내 영향. J. Neural Transm. 1998; 105 : 749-767. [PubMed]

CASANOVAS JM, ARTIGAS F. 지느러미와 중간 raphe의 연결 경로에서 5- 하이드 록시 트립 타민 방출에 ipsapirone의 차동 효과. J. Neurochem. 1996, 67 : 1945-1952. [PubMed]

CASINOVAS JM, LESOURD M., ARTIGAS F. 선택적 5-HT1A 효능 제 alnespirone (S-20499)과 8-OH-DPAT가 쥐 뇌의 다른 영역에서 세포 외 5-hydroxytryptamine에 미치는 영향. Br. J. Pharmacol. 1997; 122 : 733-741. [PMC 무료 기사] [PubMed]

8-OH-DPAT의 쥐에서 지느러미 세로토닌 성 신경 세포의 연소 활성에 대한 억제 효과는 전두엽 피질의 병변에 의해 약화된다. 신경 약리학. 1994; 33 : 709-713. [PubMed]

CELADA P., PUIG MV, CASANOVAS JM, GUILLAZO G., ARTIGAS F. 내측 전두엽 피질에 의한 척수 강간 세로토닌 성 뉴런의 조절 : 세로토닌 -1A, GABA (A) 및 글루타메이트 수용체의 관련. J. Neurosci. 2001; 21 : 9917-9929. [PubMed]

CERVO L., SAMANIN R. 강제 수영 시험에서 8-OH-DPAT의 만성 치료 효과는 시냅스 전 세로토닌 기전의 완전성을 요구합니다. 정신 약물학. 1991; 103 : 524-528. [PubMed]

CHEN NH, REITH ME (+/-) - 8-hydroxy-2- (di-n-propylamino) tetralin으로 전신 처리 된 쥐의 복부 tegmental 영역에서 미세 투석으로 측정 한 모노 아민 상호 작용. J. Neurochem. 1995, 64 : 1585-1597]에 기재되어있다. [PubMed]

D' AQUILA P., MONLEON S., BORSINI F., BRAIN P., WILLNER P. 잠재적 인 급성 행동 항우울제 인 새로운 세로토닌 성 제제 flibanserin의 항콜 무해 작용. Eur. J. Pharmacol. 1997; 340 : 121-132. [PubMed]

Mianserin, Org 3770 및 그 거울상 이성질체의 6- 아자 - 유사체의 신경 화학적 및 자율적 인 약리학 적 프로파일. 신경 약리학. 1988; 27 : 399-408. [PubMed]

드 VRY J. 5-HT1A 수용체 작용제 : 최근의 개발 및 논란이되는 문제. Psychopharmacology (Berl.) 1995; 121 : 1-26. [PubMed]

CJ, SHARP T. 5-HT1A 및 5-HT2 수용체에 의한 중심 노르 아드레날린 작용의 조절에 대한 생화학 적 증거 : 깨어있는 마취 된 쥐의 미세 투석 연구. 신경 약리학. 1994; 33 : 411-421. [PubMed]

DREVETS WC 우울증의 기능적 신경 이미지 연구 : 멜랑 콜리 아의 해부학. 아누. Med. 1998, 49 : 341-361. [PubMed]

FORSTER EA, CLIFFE IA, BILL DJ, DOVER GM, JONES D., REILLY Y., FLETCHER A. 선택적 silent 5-HT1A 수용체 길항제 인 WAY-100635의 약리학 적 프로파일. Eur. J. Pharmacol. 1995, 281 : 81-88. [PubMed]

GOBERT A., MILLAN MJ 세로토닌 (5-HT) 2A 수용체 활성화는 자유롭게 움직이는 쥐의 전두엽 피질에서 도파민과 노르 아드레날린의 투석 물 수준을 향상 시키지만 5-HT는 증가시키지 않습니다. 신경 약리학. 1999; 38 : 315-317. [PubMed]

Gobert A., RIVET JM., LEJEUNE F., NEWMAN-TANCREDI A., ADHUMEAU-AUCLAIR A., NICOLAS JP, CISTARELLI L., MELON C., MILLAN MJ Serotonin (2C) 수용체는 중간 피질 성 도파민 및 세로토닌 성 경로가 아닌 아드레날린 성 경로 : 쥐의 투석과 전기 생리 학적 분석. 시냅스. 2000, 36 : 205-221. [PubMed]

HAJOS M., HAJOS-KORCSOK E., SHARP T. 5-HT1A 수용체 유도 된 쥐의 5-HT 신경 세포 활동의 억제에서 내측 전두엽 피질의 역할. Br. J. Pharmacol. 1999; 126 : 1741-1750]. [PMC 무료 기사] [PubMed]

세로토닌 5-HT1A 수용체 돌연변이 마우스에서 불안과 항우울제와 같은 반응이 높아졌다. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95 : 15049-15054. [PMC 무료 기사] [PubMed]

HOYER D., CLARKE DE, FARTARD JR, HARTIG PR, MARTIN GR, MYLECHARANE EJ, SAXENA PR, HUMPHREY PP 국제 약리학 연합 (International Union of Pharmacology) 5-hydroxytryptamine (Serotonin) Pharmacol. Rev., 46 : 157-203. [PubMed]

5-HT (1A) 수용체 활성화를 통해 대뇌 피질 DA 방출을 증가시키는 수용체 차단 : 이시카와, 이시 H., 보나 코르소 S., 오우우 갈린 IA 비정형 항 정신병 약물로 유발 된 피질 도파민 방출의 가능한 기전 J. Neurochem. 2001; 76 : 1521-1531. [PubMed]

INVERNIZZI R., BELLI S., SAMANIN R. Citalopram의 능력은 척수 강내에서 세로토닌의 세포 외 농도를 증가시켜 전두엽 피질에서의 약물 효과를 예방합니다. Brain Res. 1992a, 584 : 322-324]. [PubMed]

INVERNIZZI R., BRAMANTE M., SAMANIN R. 시탈 로프 람을 이용한 만성 치료는 피질 세로토닌 산출에 대한 도전 선량의 효과를 촉진시킨다 : 시냅스 전 5-HT1A 수용체의 역할. Eur. J. Pharmacol. 1994; 260 : 243-246. [PubMed]

INVERNIZZI R., BRAMANTE M., SAMANIN R. citalopram으로 급성 및 만성 치료 후 지느러미 해마에서 세로토닌의 세포 외 농도. Brain Res. 1995, 696 : 62-66. [PubMed]

INVERNIZZI R., BRAMANTE M., SAMANIN R. 정면 피질의 세포 외 세로토닌에 대한 급성 만성 플루옥세틴의 효과에 대한 5-HT 1A 수용체의 역할. Pharmacol. Biochem. 행동. 1996, 54 : 143-147. [PubMed]

INVERNIZZI R., CARLI M., DI CLEMENTE A., SAMANIN R. raphe nuclei에서 8-hydroxy-2- (Di-n-propylamino) tetralin의 투여는 쥐 뇌에서 세로토닌 합성을 감소시킨다 : 효능 및 지역 감도. J. Neurochem. 1991; 56 : 243-247. [PubMed]

INVERNIZZI R., POZZI L., VALLEBUONA F., BONINI I., SACCHETTI G., SAMANIN R. Effect of amineptine on regional extracellular concentrations of dopamine and noradrenaline in the rat brain. J. Pharmacol. 특급. Ther. 1992b;262:769–774. [PubMed]

KREISS DS, LUCKI I. Differential regulation of serotonin (5-HT) release in the striatum and hippocampus by 5-HT1A autoreceptors of the dorsal and median raphe nuclei. J. Pharmacol. 특급. Ther. 1994;269:1268–1279. [PubMed]

MILLAN MJ, NEWMAN-TANCREDI A., BROCCO M., GOBERT A., LEJEUNE F., AUDINOT V., RIVET JM, SCHREIBER R., DEKEYNE A., SPEDDING M., NICOLAS JP, PEGLION JL S 18126 ([2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)piperazin-1-yl methyl]indan-2-yl]), a potent, selective and competitive antagonist at dopamine D4 receptors: an in vitro and in vivo comparison with L 745,870 (3-(4-[4-chlorophenyl]piperazin-1-yl)methyl-1H-pyrrolo[2, 3b]pyridine) and raclopride. J. Pharmacol. 특급. Ther. 1998;287:167–186. [PubMed]

PAXINOS G., WATSON C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. Sydney: Academic Press; 1986.

PEREZ V., GILABERTE I., FARIES D., ALVAREZ E., ARTIGAS F. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of pindolol in combination with fluoxetine antidepressant treatment. 랜싯. 1997;349:1594–1597. [PubMed]

PEROUTKA SJ, SNYDER SH Long-term antidepressant treatment decreases spiroperidol-labeled serotonin receptor binding. 과학. 1980;210:88–90. [PubMed]

PODHORNA J., BROWN RE Flibanserin has anxiolytic effects without locomotor side effects in the infant rat ultrasonic vocalization model of anxiety. Br. J. Pharmacol. 2000;130:739–746. [PMC free article] [PubMed]

POMPEIANO M., PALACIOS JM, MENGOD G. Distribution and cellular localization of mRNA coding for 5-HT1A receptor in the rat brain: correlation with receptor binding. J. Neurosci. 1992;12:440–453. [PubMed]

PORSOLT RD, ANTON G., BLAVET N., JALFRE M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. 1978;47:379–391. [PubMed]

POZZI L., ACCONCIA S., CEGLIA I., INVERNIZZI RW, SAMANIN R. Stimulation of 5-hydroxytryptamine 5-HT2C receptors in the ventrotegmental area inhibits stress-induced but not basal dopamine release in the rat prefrontal cortex. J. Neurochem. 2002;82:93–100. [PubMed]

POZZI L., INVERNIZZI R., GARAVAGLIA C., SAMANIN R. Fluoxetine increases extracellular dopamine in the prefrontal cortex by a mechanism not dependent on serotonin: a comparison with citalopram. J. Neurochem. 1999;73:1051–1057. [PubMed]

PRISCO S., PAGANNONE S., ESPOSITO E. Serotonin–dopamine interaction in the rat ventral tegmental area: an electrophysiological study in vivo. J. Pharmacol. Exp.Ther. 1994;271:83–90. [PubMed]

RAMBOZ S., OOSTING R., AMARA DA, KUNG HF, BLIER P., MENDELSOHN M., MANN JJ, BRUNNER D., HEN R. Serotonin receptor 1A knockout: an animal model of anxiety-related disorder. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998;95:14476–14481. [PMC free article] [PubMed]

RISCH SC, NEMEROFF CB Neurochemical alterations of serotonergic neuronal systems in depression. J. Clin. Psychiatry. 1992;53 Suppl:3–7. [PubMed]

ROBINSON TE, WHISHAW IQ Normalization of extracellular dopamine in striatum following recovery from a partial unilateral 6-OHDA lesion of the substantia nigra: a microdialysis study in freely moving rats. Brain Res. 1988;450:209–224. [PubMed]

ROLLEMA H., LU Y., SCHMIDT AW, SPROUSE JS, ZORN SH 5-HT1A receptor activation contributes to ziprasidone-induced dopamine release in the rat prefrontal cortex. Biol. Psychiatry. 2000;48:229–237. [PubMed]

RUETER LE, DE MONTIGNY C., BLIER P. In vivo electrophysiological assessment of the agonistic properties of flibanserin at pre- and postsynaptic 5-HT1A receptors in the rat brain. Synapse. 1998;29:392–405. [PubMed]

RUETER LE, BLIER P. Electrophysiological examination of the effects of sustained flibanserin administration on serotonin receptors in rat brain. Br. J. Pharmacol. 1999;126:627–638. [PMC free article] [PubMed]

RUTTER JJ, GUNDLAH C., AUERBACH SB Increase in extracellular serotonin produced by uptake inhibitors is enhanced after chronic treatment with fluoxetine. 신경 과학. 레트 사람. 1994;171:183–186. [PubMed]

SAKAUE M., SOMBOONTHUM P., NISHIHARA B., KOYAMA Y., HASHIMOTO H., BABA A., MATSUDA T. Postsynaptic 5-hydroxytryptamine(1A) receptor activation increases in vivo dopamine release in rat prefrontal cortex. Br. J. Pharmacol. 2000;129:1028–1034. [PMC free article] [PubMed]

SCANDROGLIO A., MONFERINI E., BORSINI F. Ex vivo binding of flibanserin to serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors. Pharmacol. Res. 2001;43:179–183. [PubMed]

SHARP T., BRAMWELL SR, GRAHAME-SMITH DG 5-HT1 agonists reduce 5-hydroxytryptamine release in rat hippocampus in vivo as determined by brain microdialysis. Br. J. Pharmacol. 1989;96:283–290. [PMC free article] [PubMed]

STAHL S., GASTPAR M., HESSELINK JK, TRABER J. Serotonin1A Receptors in Depression and Anxiety. 뉴욕 : Raven Press; 1992.

STANLEY M., MANN JJ Increased serotonin-2 binding sites in frontal cortex of suicide victims. 랜싯. 1983;1:214–216. [PubMed]

STERU L., CHERMAT R., THIERRY B., SIMON P. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology. 1985;85:367–370. [PubMed]

SZABO ST, BLIER P. Serotonin (1A) receptor ligands act on norepinephrine neuron firing through excitatory amino acid and GABA(A) receptors: a microiontophoretic study in the rat locus coeruleus. Synapse. 2001;42:203–212. [PubMed]

TAO R., HJORTH S. Differences in the in vitro and in vivo 5-hydroxytryptamine extraction performance among three common microdialysis membranes. J. Neurochem. 1992;59:1778–1785. [PubMed]

WEDZONY K., MACKOWIAK M., FIJAL K., GOLEMBIOWSKA K. Ipsapirone enhances the dopamine outflow via 5-HT1A receptors in the rat prefrontal cortex. Eur. J. Pharmacol. 1996;305:73–78. [PubMed]

YATES M., LEAKE A., CANDY JM, FAIRBAIRN AF, McKEITH IG, FERRIER IN 5HT2 receptor changes in major depression. Biol. Psychiatry. 1990;27:489–496. [PubMed]


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