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Ulipristal 아세테이트, CAS 54201-84-2

Ulipristal 아세테이트, CAS 54201-84-2


Ulipristal acetate, 응급 피임약을위한 프로게스테론 수용체 조절제.


추상

원치 않는 임신은 세계적인 재생산 건강 문제입니다. 응급 피임은 원하지 않는 임신을 방지하기 위해 보호되지 않거나 성교가 약한 성관계 후 약물이나기구를 사용하는 것으로 정의됩니다. 보호되지 않은 성관계로 72 시간 이내에 12 시간 간격으로 1 회 복용하거나 2 회 접종하여 1.5 mg의 레보 노 게스트 렐을 복용하는 것은 금 표준 응급 피임 요법입니다. 이 방법은 성교 후 가능한 한 빨리 배란 전에 사용하는 경우에만 효과적입니다. Levonorgestrel과 유사한 부작용을 가진 비보호 성교 120 시간까지 응급 피임약을 사용하기 위해 최근 새로운 선택성 프로제스테론 수용체 조절제 인 30mg ulipristal acetate를 1 회 복용하는 것이 제안되었습니다. levonorgestrel이 배란을 억제하는데 더 이상 효과적이지 않을 때 황체 형성 호르몬 수치가 이미 증가하기 시작했다 할지라도, Ulipristal acetate는 고급 난포기 단계에서 투여 될 때 임신을 예방할 수 있습니다.


소개

매우 효과적인 피임법의 이용 가능성에도 불구하고 많은 수의 임신이 의도되지 않습니다. 오늘날, 비보호 성관계 후 72 시간 이내에 복용 된 1.5mg의 용량의 레보 노 게스트 렐은 가장 널리 사용되는 응급 피임법입니다. 호르몬 비상 피임법의 현재 방법은 진행된 배란기에 투여 할 때 난포 막 파열을 예방하는 데 효과적이지 않으며 성교 후 가능한 한 빨리 배란 전에 사용하는 경우에만 효과적입니다 [1,2] 선택적 프로게스테론 보호되지 않은 성관계 후 최대 5 일 (120 시간) 동안 사용할 수있다. [2] 응급 피임약으로 개발 된 Ulipristal acetate는 2009 년 5 월에 European Medicines Agency와 2010 년 8 월에 미국 FDA (Food and Drug Administration)에 의해 승인되었습니다. [3,4] 현재 인도에서는 사용할 수 없습니다.


전임상 연구


전임상 연구는 ulipristal 아세테이트가 인간 프로게스테론과 글루코 코르티코이드 수용체에 결합 함을 나타냅니다. 안드로겐, 에스트로겐 및 미네랄 코르티코이드 수용체에 대한 약하고 무시할만한 친 화성이 각각 나타났다. Ulipristal acetate는 토끼에서 프로제스테론 유발 자궁 내막 선의 증식을 억제 하였다. ulipristal 아세테이트의 항 배변 및 불 기능 (사후 자극) 활성은 래트에서 조사되었다. ulipristal acetate가 임신을 종결시키는 능력은 기니아 피그와 원숭이에서 조사되었다.


행동의 메커니즘


ulipristal 아세테이트의 주요 작용 양식은 배란의 억제 또는 지연으로 생각됩니다. 단일 중배엽 선량은 납 모낭의 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다. 황체 형성 호르몬 (luteinizing hormone, LH) 급증 이전 또는 일부 경우에는 ulipristal acetate가 모낭 파열을 100 % 억제했습니다. LH 피크의 날에도 ulipristal acetate는 투여 후 24-48 시간 동안 배란을 지연시킬 수있다. levonorgestrel과는 다릅니다. [1] 10-100 mg ulipristal 아세테이트의 초기 황체기 투여는 자궁 내막의 두께가 감소하고 조직 학적 성숙이 지연되며, 프로제스테론 의존성 이식 자의 변형과 결합하여 자궁을 영양막 세포에 덜 받아 들여 이식을 억제 할 수있다. ]


약동학


단일 30 mg 용량의 경구 투여 후, ulipristal 아세테이트는 급속하게 흡수되며, 섭취 후 약 0.5-3 시간에 최대 혈장 농도가 176 ± 89 ng / ml로, 금식 상태에서 또는 이후에 복용되는지에 따라 달라진다 식사. 미분 획 1, 10 및 50mg의 ulipristal 아세테이트의 복용량은 혈청 최고 농도의 비례 증가를 나타내지 만, 더 높은 복용량 인 100 및 200mg의 혈청 농도는 용량 의존성이 아니므로 운반자 부위의 포화를 의미한다. 높은 결합 수준 (> 98 %)이 혈장 단백질에 일어납니다. 이 화합물은 간에서 CYP3A4에 의해 광범위하게 대사되며, 형성되는 주요 대사 산물은 모노 - 및 디 - 메틸화 유도체이며, 그 중 3877A가 약리학 적으로 활성이다. 혈장 내 반감기는 32.4 ± 6.3 시간이다.


부작용


2 상 및 3 상 비교 연구에서 명백한 ulipristal acetate와 관련된 부작용은 주로 ulipristal acetate와 levonorgestrel 모두와 경증 또는 중등도, 단기적, 자기 제한적, 유사하다. 가장 흔하게 관찰되는 이상 반응으로는 두통, 메스꺼움, 복통, 복부 통증, 월경통, 현기증, 요통 등이 있습니다.


약물 상호 작용


CYP3A4, 예를 들어 carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John 's Wort 등 효소를 유발하는 약물 또는 약초 ​​제품은 ulipristal acetate의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며 효소를 감소시킬 수 있습니다. 반면 CYP3A4 억제제 인 itraconazole, ketoconazole, 등등은 ulipristal 아세테이트의 혈장 농도를 증가시킬 수있다.


임상 시험


통제 된, 무작위, 이중 맹검, 비열 등성 제 2 상 시험은 Creinin 등 [8]에 의해 수행되었다. 1849 년에 비보안 성교 72 시간 이내에 응급 피임을 요청한 환자 1549 명을 대상으로 미분화 된 ulipristal acetate 50mg과 levonorgestrel (2 회 0.75mg)의 효능 및 안전성을 비교하고 부정 임신 테스트 (ulipristal acetate, n = 775; levonorgestrel, n = 774). 이 연구의 결과에 따르면 ulipristal 아세테이트는 높은 효능으로의 경향을 보였고 통계적으로 levonorgestrel (2 % 비열 등성 마진)보다 열등했다. 보호되지 않은 성관계 후 72 시간까지 ulipristal acetate의 지속적인 효능이 입증되었지만, levonorgestrel의 효능은 시간이 지남에 따라 감소하는 것으로 나타났습니다. 임신율은 ulipristal acetate group과 levonorgestrel group에서 각각 0.9 % (임신 7 예)와 1.7 % (임신 13 예)였다. 피임 효과의 측면에서 ulipristal acetate와 levonorgestrel은 각각 임신 예상의 85 %와 69 %를 예방했다.


18 세 이상의 여성 400 명에서 미립화 된 ulipristal acetate 10mg과 미분화 된 50mg의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 고안된 또 다른 제 2 상 비열 등성 연구는 50mg 미분 제형보다 10mg 미세화 된 제제가 현저히 열등하다는 것을 보여주었습니다. 예방 된 분획은 미분 제형에서 76 %와 비교하여 비 미량 화에서 52.38 %였다. 이 시험은 이후에 ulipristal acetate의 적절한 투약 제제를 확인하는 데 사용되었습니다. [3] 미국 FDA의 ulipristal acetate 승인은 비보안 성교 후 48 시간에서 120 시간 후 응급 피임약을 요청한 1241 명의 건강한 여성 피험자가 ulipristal acetate 30mg을 구강 투여 한 공개 임상 시험에 근거한 것이다. 통계적으로 유의 한 감소는 임신율이 5.5 %에서 관찰 된 비율이 2.1 % (임신 26 주)로 ulipristal acetate와 관련이 있었다. 또한 임신율은 48-72 시간, 72-96 시간 이상, 96-120 시간 간격으로 각각 2.3 %, 2.1 %, 1.3 %로 시간 경과에 따른 효능 감소가 나타나지 않았다. [9]


미국 FDA의 ulipristal acetate 승인은 무작위, 단일 맹검 비교, 다 중심성, 비열 등성 시험을 기반으로했으며 이중 2221 명의 여성은 무작위로 ulipristal acetate 30mg 또는 levonorgestrel 1.5mg을 무작위로 할당 받았다. 효능을 평가할 수있는 인구에서 1696 명의 여성이 72 시간 이내에 성교 (ulipristal acetate, n = 844, levonorgestrel, n = 852) 이내에 응급 피임약을 받았다. 임신율은 ulipristal acetate 군에서 1.8 % (임신 15 예) 였고 levonorgestrel 군에서 2.6 % (임신 22 예)였다. 또한 비보안 성교 후 72 시간에서 120 시간 사이에 응급 피임을 한 여성의 임신 횟수는 ulipristal 군 97 명, levonorgestrel 군 106 명 중 3 명이었다. 이 연구와 Creinin 등 8)의 연구를 이용한 메타 분석 결과에 따르면, 0 ~ 72 시간 동안 ulipristal acetate 그룹의 1617 명의 여성에서 22 건의 임신 (1.4 %), 1625 년에 35 건의 임신 (2.2 %)이 있었다 여성에서 levonorgestrel 군 (P = 0.046). [2]


위에서 언급 한 ulipristal acetate의 효능 연구를 뒷받침하는 또 하나의 연구가있다. 이중 맹검, 교차, 무작위, 위약 대조 연구는 ≥18 mm의 여포와 함께 투여 될 때 ulipristal acetate가 여포 파열을 차단하는 능력을 결정하기 위해 고안되었습니다. 이 연구에서는 35 명의 여성이 경구 ulipristal acetate 30mg과 위약을 투여했습니다. Fulicular 파열은 20/34주기 (59 %)에서 ulipristal acetate 투여 후 적어도 5 일 동안은 발생하지 않았고 파열은 위약 섭취 5 일 이내에 모든주기에서 발생했다. ulipristal acetate가 LH 서지가 발병하기 전이나 발병 후 LH 피크 이전에 투여되었을 때, 8/8 (100 %) 및 11/14 (78.6 %) 사이클에서 각각 5 일 이내에 모낭 파열이 발생하지 않았다 . 대조적으로, ulipristal 아세테이트가 LH 피크 다음에 주어 졌을 때, 난소 파열 억제는 1/12 (8.3 %)주기에서만 관찰되었다. 전반적으로,이 연구는 배란 직전에 ulipristal acetate가 난포 파열을 유의하게 지연시킬 수 있으며 LH 수치가 이미 증가하기 시작 했음에도 불구하고 진행된 난포기 단계에서 투여했을 때 임신을 예방할 수 있음을 보여 주었으며 levonorgestrel 응급 피임 배란을 억제하는데 효과적이다. [1] 다른 한편, ulipristal은 입증 된 장점이 없으므로 postcoital 피임은 levonorgestrel보다 더 잘 평가 된 약물로 계속되어야한다고보고되었습니다.


기타 징후


응급 피임약으로 승인 된 ulipristal acetate 사용 외에도 자궁 근종 치료에도 효과적이라는 것이 발견되었습니다. Nieman et al. 3 ~ 6 개월 동안 ulipristal acetate를 투여하면 출혈을 조절하고 섬유 양의 크기를 줄이며 심각한 부작용없이 삶의 질을 향상시킬 수 있다고 결론 지었다. PEARL I 연구에서 ulipristal acetate는 과도한 자궁 출혈을 줄이는데 통계적으로 유의 한 우월 효능을 나타내었고 자궁 근종에 의한 빈혈 교정 및 자궁 근종 관련 통증 억제에도 탁월한 효능을 나타냈다. PEARL II 연구에서 ulipristal acetate는 자궁 근종에 의한 과도한 자궁 출혈을 줄이는데 leuprorelin만큼 효과적이라는 것이 밝혀졌으며 leuprorelin보다 통계적으로 안전하고 내약성이 우수한 것으로 나타났다. 자궁 근종에서 ulipristal acetate와 위약의 다제 3 상 임상 시험은 인도 임상 의학 연구소의 임상 시험 등록기구 (CTRI)에서 글로벌 연구 PEARL I의 일부로보고되었습니다. 또한 CTRI는 건강한 인도 여성에서 ulipristal acetate 30 mg 정제에 대한 생동성 시험을보고했다. 그러나, 이러한 인도 연구의 상세한 결과는 입수 할 수 없습니다.


결론적으로, 임상 시험에서 현재 이용 가능한 데이터는 ulipristal 아세테이트가 비보호 성관계 후 응급 피임에 대한 현재 이용 가능한 방법의 효과적인 대안이 될 수 있음을 시사한다.


각주

지원 소스 : 없음

이해의 충돌 : 아무도 선언하지 않았습니다.


참고 문헌

1. Brache V, Cochon L, Jesam C, Maldonado R, Salvatierra AM, Levy DP, et al. 30 mg의 ulipristal acetate를 즉시 배란 전 투여하면 여포 파열이 유의하게 지연됩니다. 흠 정찰. 2010; 25 : 2256-63. [PubMed]

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3. EllaOne, Ulipristal acetate, Doc ref : EMEA / 261787 / 2009 European Medicines Agency (EMEA)에 대한 CHMP 평가 보고서 [2011 년 3 월 5 일 마지막 액세스]. 다음 사이트에서 제공 : http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf.

4. 새로 승인 된 약물 요법 (1112) ella (ulipristal acetate), HRA Pharma, Centrewatch. [2011 년 3 월 5 일 마지막 액세스]. 다음에서 구입할 수 있습니다 : http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approvals/drug-details.aspx?DrugID=1112.

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12. Preglem은 esmya에 대한 3 단계 결과를 발표합니다. [2011 년 3 월 5 일 마지막 액세스]. 다음 사이트에서 제공 : http://www.preglem.com/files/newspdf/PEARL%20I%20final%20press%20release_2010-English.pdf.

13. HRA Pharma의 파트너 인 Preglem은 자궁 근종 치료에서 ulipristal acetate에 대한 양성 III 상 결과를 발표했습니다. [2011 년 3 월 5 일 마지막 액세스]. 다음 사이트에서 제공 : http://www.hra-pharma.com/downloads/20100521_PEARL_II_UPA.pdf.

14. PGL4001 대 자궁 근종의 위약 (PEARL I) [2011 년 4 월 15 일 마지막 액세스]. 출처 : http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00755755.

15. ICTRP 검색 포털. [2011 년 4 월 15 일 마지막 액세스]. http://apps.who.int/trialsearch/trial.aspx?trialid=CTRI/2009/091/000518에서 다운로드 할 수 있습니다.


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